单基因糖尿病基因突变如何分析？权威解读思路来了！

图1. 2019年WHO糖尿病分类

单基因糖尿病是由在β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变导致的异质性疾病，可在家系内以常染色体显性、隐性或非孟德尔方式进行遗传。常见的临床表型有：青少年发病的成人型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病（NDM）、糖尿病相关的遗传综合征和单基因胰岛素抵抗综合征。

02

单基因糖尿病现状

相关数据显示，单基因糖尿病约占所有糖尿病的1%~5%。中国人口基数大，且是糖尿病大国，按照此比例，我国约有800万单基因糖尿病患者，这是一个不应被忽视的人群。约有80%的单基因糖尿病患者被误诊为1型或2型糖尿病，近70%单基因糖尿病患者没有得到正确有效的治疗。因此，将单基因糖尿病从1型和2型糖尿病中分离出来，对于提高这些患者的个体化精准治疗至关重要。迄今发现70余个单基因糖尿病的致病基因，单基因糖尿病尤其是MODY患者的临床特征与1型和2型糖尿病重叠，导致误诊误治率高。基因检测可辅助临床对单基因糖尿病进行精准诊疗（图2），合理选择治疗方案。

图2. 不同类型单基因糖尿病用药方案

03

高通量测序技术带来的机遇与挑战

高通量测序技术为单基因糖尿病的诊断带来了机遇。相比传统基因检测技术，高通量检测技术成本降低，速度也更快，但同时也会带来大量的基因突变信息。那么，如何区分良性突变和致病突变呢？这就需要系统的规范化的分析和指导。

ACMG/AMP遗传变异分析标准与指南

遗传学改变对特殊类型糖尿病的发生起着重要作用，对于患者的诊断和治疗具有指导意义。2015年，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和美国分子病理协会（AMP）联合发布了关于临床基因组变异解释标准和指南的共识建议，自发布以来，该指南被世界各大临床分子诊断实验室和第三方检测机构认同并使用，逐渐成为临床上和科研文章发表的通用指南。

该指南是一套综合考虑多种证据的解读体系，将遗传变异进行了分类，包括五个级别：致病、可能致病、良性、可能良性、临床意义未明。这五个级别由28条良性证据和致病证据组合而来。28条证据主要考虑了以下五个方面：变异对基因及基因产物是否有害、变异的人群等位基因频率、是否符合家系共分离、临床表型是否符合以及该基因的突变谱。对于临床患者中检测到的变异，我们需要根据该指南逐条匹配以上五个方面的证据，并结合临床表现综合考虑变异的致病性（图3）。

图3. 证据解读体系及变异位点致病性评估

肖教授以具体证据举例的方式介绍了基因突变分析思路：

总结

高通量测序作为新出现的遗传学筛查和诊断技术，其不断革新加速了人们对遗传学标志物及疾病分子机制的认识。另一方面，高通量测序过程中产生的大量基因组信息，也给精准医疗带来了新挑战，如何应用新技术实现患者的精准诊断，值得一线临床医师思考与学习，真正地将技术及知识应用到临床实践中。在应用过程中，需要不断学习技术的特点及应用方向，理解遗传变异的具体含义，与临床表型及生化检测良好地结合起来，为患者的诊断和治疗带来更大的价值。

最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号： guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

版权声明

版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

点分享

点收藏

点点赞

点在看返回搜狐，查看更多