盘点：外泌体的临床应用及前景展望 2022年5月30日/医麦客新闻 eMedClub News/

来源：雪球App，作者： 医麦客，（https://xueqiu.com/5603603160/221270463）

2022年5月30日/医麦客新闻 eMedClub News/-- 近年，外泌体研发赛道热度不降，各家研究机构和公司/企业纷纷躬身入局，有关外泌体载药、诊断、免疫疗法等方向的文章陆续发表在 Science、Nature 等各大顶刊，生命科与基础医学研究的一大新星已然是外泌体研究的地位。

据不完全统计，4月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有282篇。IF>10的有51篇。文章的质量和数量都在持续攀升！

▲ 国内外外泌体文章发表数量（图片来源：产业研报）

外泌体是具备纳米颗粒结构的，直径为40-160nm并且有磷脂双分子层的细胞外囊泡，是一种由细胞内多泡体与细胞膜融合后，释放到细胞外的膜性囊泡，在细胞膜上有大量的膜蛋白，这些膜蛋白在靶向结合过程中有着重要的作用，此外内含物还有RNA，其主要为miRNA，大约占80%左右。其余为Lnc RNA等。

▲ 外泌体（图片来源：Science）

外泌体可以携带蛋白质、核酸等胞内物质，并将这些物质递送给其他细胞，在递送出去的过程结束后，这些物质便会影响受体细胞的功能以及行为。

外泌体在人体的脑脊液，唾液，血液，乳液等体液中均有分布，此外，肿瘤组织，神经元，干细胞等在体外培养的细胞均会分泌大量的外泌体。外泌体本身具有高度异质性，且其异质性根据其大小、含量(载物)、对受体细胞的功能影响以及细胞来源会出现差异，具备不同的功能，研究证实，外泌体具备调节基因转录翻译、细胞增殖与凋亡、转移与侵袭、血管生成、免疫应答、细胞分化、代谢调控等功能。

▲ 外泌体的结构与功能（图片来源：Science）

因为外泌体这些优异的特性，研究人员注意到了其在临床应用中的潜力，近年来关于外泌体的研究越来越多，发现外泌体在肿瘤诊断、组织损伤和修复等方面都可以发挥极其重要的作用。随着对外泌体膜表面蛋白的研究深入，外泌体在体内信号转导过程中的作用也被大家所认识，外泌体在肿瘤、心血管等疾病的治疗以及诊断中均有重要的作用。同时，外泌体作为药物递送系统来治疗疾病的研究也在不断增多。

作为药物递送系统

作为天然的细胞间信息载体，外泌体因其纳米级的尺寸、优异的稳定性、生物相容性、通透性、低毒性和低免疫原性等优点，成为了研究人员开发药物运输载体的理想对象之一。外泌体天然适于运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，这使得它们可用于递送干扰RNA以及其他治疗性物质（如亲脂性小分子），已有研究将抗炎剂姜黄素、抗癌剂阿霉素和紫杉醇等装载到外泌体囊泡中用于相应疾病的治疗。基于外泌体的药物递送系统由于其内源性在癌症的治疗中具有极大优势，能使得免疫原性和毒性最小化。例如，一些研究表明，与其他递送系统相比，加载到外泌体中的阿霉素的治疗功效大大增强，并且对主要器官系统（尤其是心脏）的不良影响明显减少。

另，基于外泌体的药物有可能通过给药到达目前其他给药技术无法到达的细胞和组织，从而解决基于蛋白质、抗体和核酸治疗的一些局限性。此外，外泌体作为一种天然的载体系统可以自由地穿过BBB（血脑屏障）。因此，越来越多的研究机构和公司加大了在赛道的投入，作为药物递送系统的外泌体研究成为炙手可热的宠儿。

2021年5月，Reyon Pharmaceuticals和MDimune公司达成协议，共同开发基于外泌体递送的病毒疫苗和罕见遗传疾病的mRNA治疗。根据协议，双方将利用MDimune公司专有的BioDrone™技术平台负责递送mRNA，BioDrone™平台是一种基于外泌体的药物递送平台，可将所需的药物分子递送至目标细胞。

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2021年9月，Nature Communications上发表一篇了题为“Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1”的研究论文。研究人员通过临床前试验来证明该递送系统和该靶向蛋白的功能性。在人源NSG小鼠模型中，负载抗 HIV-1 外泌体的抑制因子能够抑制病毒表达，这种抑制机制是由HIV-1的DNA甲基化驱动的。这为外泌体介导的治疗货物系统递送平台铺平了道路，以表观遗传学抑制HIV-1感染。

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2021年10月，一家基于人工智能的RNA精准医疗的中国公司NeoCura和一家基于细胞外囊泡（EV）药物递送平台的韩国公司MDimune Inc达成合作协议，共同开发基于外泌体递送癌症疫苗的mRNA治疗。

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作为癌症的诊断和预后标志物

外泌体具有许多天然优势，例如：

1.外泌体可以保护其中的核酸类物质，防止其迅速降解；

2.外泌体的形成与亲源细胞的状态密切相关；

3.针对外泌体内容物的检测比传统的肿瘤标志物具有更强的特异性；

4.外泌体广泛存在于多种体液样本（血液、尿液、脑脊液等）中，因此以其为基础的肿瘤诊断可在病情发展过程中及时监测分子标志物的变化，这种检测更易监控且样本更易收集。

这些都为外泌体真正用于临床肿瘤的早期诊断开辟了一条重要的途径，因此它们被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，这就使其具有检测包括癌症在内的许多病理状况的应用潜力。

当前基因组医学的重点是发展基于个性化和精准医学的检测，所以使用体液代替手术获得的组织样本来进行诊断的液体活检正迅速受到关注，此方法更为简便且对患者的伤害也更小。在液体活检中主要分析 CTC（循环肿瘤细胞）、cfDNA（游离DNA）和外泌体。外泌体因稳定性较高且易于从尿液或血液中收集，是开展液体活检的最佳选项。

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miRNA 因在机体内起到调节作用，被认为有着成为辅助诊断的生物标志物的潜力，外泌体 miRNA 富集的变化可用来反映患者生理、病理情况的改变。肿瘤特异性循环外泌体 miRNA 现已被开发为肺癌的早期诊断生物标记。据报道， miR-23b-3p ， miR-10b-5p 和 miR-21-5p 是 NSCLC（非小细胞肺癌）患者有希望的预后生物标志物。

像miRNA一样，外泌体也包含来自于宿主细胞的蛋白质，因此具有潜在的生物标志物来源。质谱分析报告显示，外泌体的整个蛋白质组已经揭示了前列腺癌和膀胱癌中的各种生物标志物。一项涉及276名 NSCLC 患者的研究确定了外泌体中的 NY-ESO-1、EGFR、PLAP、EpCAM 和 Alix 是整体生存的蛋白质生物标记物。

▲ 标记物使用（图片来源：Science）

使用EV Array（细胞外囊泡阵列）系统，由血浆衍生的外泌体已成功用于评估多标记模型，该系统由针对肺癌相关蛋白的37种抗体组成，而且，使用这一方法，仅使用10μL血浆样品即可进行分析。除了miRNA、蛋白质外，来自癌症患者的外泌体 lncRNA 还被定义成新型肿瘤生物标记物。

作为癌症免疫疗法

外泌体也可以在肿瘤的免疫疗法中发挥作用。在针对肿瘤的免疫治疗过程中，由于机体无法产生肿瘤特异性T细胞，不能识别肿瘤细胞，这导致肿瘤快速发展。而外泌体可以将膜蛋白或其内容物转移至受体细胞和/或可以直接与受体细胞膜融合的特点，恰好可以被用于免疫识别，研究人员对肿瘤细胞进行修饰，改变肿瘤细胞表型，提高肿瘤免疫原性，如此应用可以显著提高免疫识别的概率，

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2020年7月，韩国科学家通过一项研究发现，融合性外泌体可以将融合性病毒抗原（VSV-G）引入肿瘤细胞表面，使肿瘤细胞“异种化”（指使用病毒性抗原，增加宿主免疫系统将癌细胞识别为非自身或外来细胞的可能性），进而使树突状细胞（DC）很容易将肿瘤细胞识别，从而将肿瘤抗原有效地呈递给T淋巴细胞，产生强大的抗肿瘤免疫效应。该项研究在Science Advances杂志上发表，题目为“Xenogenization of tumor cells by fusogenic exosomes in tumor microenvironment ignites and propagates antitumor immunity”。

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同时，研究人员发现，肿瘤外泌体也表现出强烈的促肿瘤免疫反应。肿瘤细胞衍生的外泌体可以抑制T细胞和NK细胞的活化并促进调节性T细胞的功能，如携带 PD-L1 的癌细胞衍生的外泌体可以抑制T细胞功能从而促进肿瘤生长。除了调节T细胞外，癌症来源的外泌体还能抑制 DC 的活性并促进MDSC（骨髓来源的抑制细胞）的扩增。研究发现胰腺癌衍生的外泌体通过 miR-203 下调 TLR4 表达来抑制DC细胞因子。肿瘤细胞来源的外泌体也能够刺激巨噬细胞向促进癌症的 M2 期极化。例如，乳腺癌衍生的外泌体通过糖蛋白 130 / STAT3 信号传导将巨噬细胞极化改变为 M2 期。

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因此，外泌体在癌症中可以同时发挥免疫激活和免疫抑制功能。而激活免疫的作用主要取决于外泌体的抗原呈递。外泌体的免疫抑制作用主要取决于其携带的配体，如蛋白质和miRNA等，它们抑制细胞毒性或促进免疫抑制细胞增殖。

其它

外泌体这座“金矿”的价值越来越被研究人员挖掘出来，其绽放出来的潜力也获得了巨大和持续的关注，除了上述的领域，外泌体在临床的应用范围也随着医学的发展在越来越多的领域得到运用，譬如伤口愈合、抗衰老、毛囊恢复、中风、肌肉骨骼疾病、心血管疾病的治疗等。目前虽然外泌体的临床实际投放应用还在起步的初级阶段，但是随着人们对外泌体更深入的研究和了解，其前景不可估量，必将有极大的临床应用前景。

参考资料：

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